故事紧接《人类清除计划3》。从贩毒集团手中脱逃的阿德拉与丈夫胡安自墨西哥来到美国得克萨斯州生活，后者在塔克家族的牧场工作。胡安深受塔克一家的族长，凯莱布的赏识，但这也让凯莱布之子迪伦心生妒忌。但在一年一度的“人类清除计划”过后的早上，一支地下组织意图将杀戮继续进行下去，让全美陷入狂乱之中。包括迪伦妻子和妹妹在内的塔克一家也遭受波及，迫使众人联合起来对付暴徒，并设法逃入开放边境仅有六小时的墨西哥。
《人类清除计划5》作为系列终章，以“无限狂屠”为副标题，将这场虚构的全国性暴力实验推向了更极端的境地。影片延续了第三部中女总统废除“清除法”后的世界观，由新国父集团（NFFA）重新掌权并重启杀戮日，但故事很快脱离了政治讽刺的框架，转而聚焦于秩序全面崩溃后的生存乱局。这种设定上的跃迁，使得影片在主题表达上呈现出矛盾性：既试图延续系列对美国社会撕裂的隐喻，又不得不迎合动作片观众对感官刺激的渴求。
从叙事结构来看，本片显然放弃了前作复杂的阶级冲突刻画，转而采用更为直白的类型片逻辑。主线围绕墨西哥牛仔拯救美国白人农场主一家展开，这一设定本身便带有强烈的荒诞感——当整个国家陷入火海时，故事却收缩到一个相对封闭的农场战场，大量手持镜头和快速剪辑虽然强化了打斗的混乱感，却也暴露出导演对场面调度的力不从心。角色塑造同样趋于扁平化，避难者与“永久清洗”组织的战斗更像是符号化的正邪对抗，缺乏人性深度的挖掘。
不过，影片在暴力呈现层面仍保持着系列一贯的冲击力。当NFFA试图用“清除永存”的口号将杀戮常态化时，镜头下无辜者的惨叫与施暴者的狂欢形成了极具煽动性的对比。这种集体癫狂的状态，恰如影评人所言，是“美国梦破碎后的畸形产物”。尤其是结局将整个国家描绘成血与火的海洋，彻底消解了“清除计划”作为政治工具的虚伪性，反而凸显出暴力循环的不可逆性。
相较于第三部的政治惊悚路线，第五部更接近纯粹的灾难动作片。尽管这种转向让部分期待社会批判的观众感到失望，但不可否认的是，影片通过扩大战争规模、延长暴力时限，成功营造出一种末日降临的窒息氛围。当镜头扫过燃烧的城市街道时，那些关于“秩序重建”的台词显得格外讽刺——或许这才是系列最终想传递的绝望：所谓“清除”，本质上是一场无法终结的自我毁灭。